Examen de Doctorado M. en C. Safir Ullah Khan
Aula de Seminarios Biología Celular
El receptor sensor de calcio (CaSR), un receptor acoplado a proteínas G, ha mostrado un aumento en su expresión en pacientes con cáncer de mama. Datos preclínicos sugieren que el CaSR podría desempeñar un papel clave en el favorecimiento de la metástasis del cáncer óseo, al facilitar la secreción de agonistas protumorales dentro del microentorno tumoral e impulsar la migración de las células cancerosas. Nuestros hallazgos indican que CaSR activa Rac y estimula la migración celular a través de la vía Gβγ-PI3K-mTORC2. En esta investigación se establece el mecanismo implicado en favorecimiento de la migración celular e invasión dependiente de mTORC2 por parte de CaSR, donde exploramos la participación de isoformas específicas de la proteína cinasa C (PKC), conocidas por estar asociadas con la carcinogénesis mamaria e identificadas como efectores de mTORC2. Nuestros datos revelan que el CaSR activa PKC-ζ y PKC-ε, siendo esta última predominante en comparación con otras isoformas clásicas y novedosas de PKC. Los efectos observados fueron influenciados por vías de señalización distintas que involucran a las subunidades Gαi y Gβγ, así como PI3K para la activación PKC-ζ. En el caso de PKC-ε, la vía de señalización incluyó las subunidades Gαi y Gq, junto con Gβγ y PI3K. Además, nuestro estudio reveló una transactivación entre CaSR y EGFR, específicamente para la activación de PKC-ε en las células MDA-MB-231. Mecanísticamente, nuestros datos revelan que la activación de CaSR lleva a la activación de la cinasa PKC-ζ quién influye en la activación de Rac, una pequeña proteína GTPasa, junto con factores intercambiadores de nucleótidos de guanina como Dock180 quién regula la actividad de Rac. El análisis de minería de datos in silico identificó posibles sitios de fosforilación de PKC-ζ en Dock180. El eje de señalización PKC-ζ/Dock180/Rac1 emergió como un jugador clave en la migración celular e invasión dependiente de CaSR en las células metastásicas de cáncer de mama MDA-MB-231. Estos hallazgos subrayan el potencial de CaSR como un blanco terapéutico en los esfuerzos en curso para abordar el cáncer de mama metastásico.